Médicament TIORFAN 100MG GELULE 20

Médicament TIORFAN 100MG GELULE 20

Absorption

Après administration orale, le raccadotril est rapidement absorbé. L’activité sur l’enkphalinase plasmatique apparaît à la minute actuelle.

La biodisponibilité du raccadotril n’est pas modifiée par les repas, mais le pic d’activité est retardé d’environ 1 heure et demi.

Distribution

Après administration orale de raccadotril marqué au 14C chez des volontaires sains, la concentration de raccadotril était environ 200 fois supérieure dans le plasma que dans les cellules sanguines et environ 3 fois supérieure dans le plasma que dans le volume total de sang. Le raccadotril ne se trouve pas aux cellules sanguines de manière importante.

Dans le plasma, le volume apparent moyen de distribution de 66,4 L/kg montre une distribution modérée du 14C dans les autres tissus.

Quatre-vingt-dix pour cent du métabolite actif du raccadotril, thiorphan, (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptomthyl)-3-phnylpropyl) glycine, sont lis aux protéines plasmatiques, principalement, l’albumine.

Les propriétés pharmacocintiques du raccadotril ne sont pas modifiées lors de l’administration de doses répétées ou chez le sujet âg.

L’amplitude et la durée d’action du raccadotril sont la dose administrée. Le pic d’activité sur l’enkphalinase plasmatique survient en environ 2 heures après la prise et correspond à une inhibition de 75% pour la dose de 100 mg.

Pour une dose de 100 mg, la durée d’activité sur l’enkphalinase plasmatique est d’environ 8 heures.

Biotransformation

La demi-vie biologique du raccadotril, déterminée à partir de l’inhibition plasmatique de l’enkphalinase, est de 3 heures.

Le raccadotril est rapidement hydrolys en thiorphan (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptomthyl)-3-phnylpropyl) glycine, fils de métabolite actif, lui-mme transformé et de métabolites inactifs S-méthylthiorphan sulfoxyde, S méthyl tiorphan, acide 2-methanesulfinylmethyl propionique et acide 2-methylsulfanylmethyl propionique, qui ont tous t forms plus les 10 % de l’exposition systmique de la molcule mre.

D’autres métabolites mineurs ont également été détectés et quantifiés dans les urines et les mères fcales. L’administration rpte de raccadotril n’induit pas d’accumulation dans l’organisme.

Les données in vitro ont démontré que, le raccadotril/thiorphan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n’agissent pas de manière significative comme inhibiteurs des isoformes du cytochrome CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19.

Les données in vitro ont démontré que, le raccadotril/thiorfan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n’agissent pas de manière significative comme inducteurs des isoformes du cytochrome CYP (famille 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, 2E famille1) et des enzymes qui sé lient la glucuronyl transphrase.

Le raccadotril ne modifie pas la liaison protique de produits fortement lis aux protines, tels que tolbutamide, warfarine, acide niflumique, digoxine ou phnytoine.

Chez des patients insuffisants hpatiques (cirrhose, Child-Pugh B}, le profil cintique du métabolite montre les mmes Tmax et T1/2, et de plus faibles Cmax (-65%) et Aire sous la courbe (-29%), par rapport des sujets sains.

Chez des patients ayant une insuffisance rnale svre (clairance de la cratinine entre 11 et 39 ml/mn), le profil cintique du mtabolite montre une plus faible Cmax (-49%) et de plus grandes Aire sous la Courbe (+15%) et T1/2, par rapport des volontaires sains (clairance de la cratinine > 70 ml/min).

Dans la population pédiatrique, les résultats pharmacodynamiques sont similaires à ceux de la population adulte, avec une Cmax atteinte 2 heures 30 après l’administration. Il n’y a pas d’accumulation après administration des doses répétées toutes les 8 heures, pendant 7 jours.

élimination

Le raccadotril est limin via ses métabolites actifs et inactifs. L’élimination se fait surtout par voie rnale (81,4%), et moindre degr par voie fcale (environ 8%). L’excrétion par voie pulmonaire n’est pas significative (moins de 1 % de la dose).