Traitement du glioblastome multiforme avec un substitut de repas total de régime cétogène 4: 1 «classique» | Cancer et métabolisme

Traitement du glioblastome multiforme avec un substitut de repas total de régime cétogène 4: 1 «classique» | Cancer et métabolisme

La principale conclusion de cette étude pilote est qu’un traitement prolongé (6 mois) des patients atteints de GBM avec un régime cétogène rigoureux 4: 1 est bien toléré lorsqu’il est administré en tant que programme de remplacement total de repas utilisant des recettes standardisées et des plats cuisinés. À notre connaissance, il s’agit de la plus longue étude de traitement de la KD sur des patients atteints de GBM à ce jour, en dehors de deux cas isolés [25, 29]. Il s’agit de la deuxième étude, autre qu’un rapport de cas, à proposer le KD 4: 1 «classique» le plus restrictif, qui a été utilisé dans notre étude pendant 26 semaines, soit 18 semaines de plus qu’auparavant [30]. Il s’agit de la première étude sur le régime cétogène contre le cancer dans laquelle tous les apports alimentaires ont été standardisés et identiques pour tous les sujets.

Faisabilité

Alors que les données précliniques suggèrent une grande promesse pour le traitement KD du GBM, peu d’études cliniques ont été réalisées [24,25,26,27,28,29,30,31]. Une partie de la raison est la difficulté de faire KD. KD pose trois défis principaux : le manque de goût, la nature compliquée de la préparation des repas et le manque de standardisation. Sur les quatre études publiées sur le KD GBM avec > 2 patients, trois ont conclu que le KD ne peut pas être toléré pendant plus de 6 à 12 semaines [26,27,28], et que le régime maximal toléré est de 3:1 avec 20 g CH. Dans une étude allemande sur le régime cétogène restrictif en calories dans les tumeurs malignes en phase terminale, seuls 5/16 sujets ont terminé la période de traitement de 3 mois [32]. Le KD 4: 1 très riche en graisses est le régime cétogène le plus difficile. Récemment, 9 patients nouvellement diagnostiqués avec un GBM ont été traités avec une formule liquide 4:1 KD (sans restriction calorique) pendant 8 semaines. Ils l’ont bien toléré, mais après 8 semaines, le régime a été libéralisé à 1,5-2: 0 [fat]: [CH + protein] ratio pour les 6 semaines restantes des 14 semaines de traitement [30]. Même ainsi, les patients avaient besoin de « conseils intenses » pour exécuter le régime. L’évaluation des résultats du traitement KD est difficile car le régime tel qu’il est actuellement pratiqué est individualisé par chaque patient, ce qui rend difficile l’évaluation de la conformité et les comparaisons entre les patients au sein d’une étude et entre les études.

Dans la présente étude pilote, nous avons surmonté ces difficultés en proposant le régime sous la forme d’un programme complet de livraison de repas prêts à l’emploi qui était le même pour tous les sujets (avec une adaptation aux préférences religieuses et aux allergies alimentaires). Cette nouvelle approche offre un traitement standardisé pour tous les sujets, une simplicité d’exécution pour les patients et une facilité de surveillance de l’observance (les patients ne mangent que des aliments livrés, ou en ajoutent/se substituent). Nous avons utilisé le plus difficile des régimes cétogènes, la variante 4:1 10 g CH/jour dans laquelle 90 % des calories proviennent des graisses. L’étude montre qu’une telle approche est faisable. Cinq des huit sujets ont terminé les 6 mois de traitement selon le protocole, 2 l’ont interrompu en raison de la progression tumorale et seulement 1 (12,5 %) en raison d’un régime alimentaire restrictif. Quatre sujets ont poursuivi le KD après avoir terminé le protocole d’étude, jusqu’à 26 mois. Cela suggère que la version TMR prête à l’emploi du régime peut être plus facile à suivre et à suivre pour les patients. Dans de futures études, une version diététique 3:1 pourrait être proposée aux patients qui ne tolèrent pas la version 4:1.

Sécurité

Le régime a été bien toléré. Aucun sujet n’a abandonné en raison d’EIAT. Les principaux effets secondaires étaient la perte de poids et la faim. Le régime était limité en calories à 1600 kcal/jour, mais cette restriction a été abandonnée chez les 6 sujets traités pendant > 1 mois en raison d’une perte de poids. La faim a disparu avec une augmentation calorique. Tous les autres effets secondaires, nausées, étourdissements, fatigue et constipation, étaient légers et transitoires. Les lipides sanguins ont été touchés. Les taux de cholestérol et de triglycérides ont augmenté de façon marquée chez deux et trois patients, respectivement ; Les niveaux de HDL ont augmenté de manière notable chez 1 patient.

Efficacité

Le petit échantillon de l’étude empêche de tirer des conclusions sur l’efficacité de la KD.

Comparaison avec les études antérieures et la durée du traitement

Sept études antérieures sur le traitement KD des gliomes ont été rapportées. Trois d’entre eux étaient des rapports de cas de 1 à 2 patients, tous montrant des résultats prometteurs [24, 25, 29]. Aucune des plus grandes études n’a montré la réponse remarquable au traitement observée dans les rapports de cas et chez le seul patient de notre étude. Cependant, les études plus importantes ont toutes été réalisées sur une courte période de temps, avec un KD moins rigoureux, avec moins de matières grasses et plus de glucides. Louw et al. a utilisé du KD liquide 4: 1 mais seulement pendant 8 semaines, après quoi le régime a été remplacé par un rapport de 1,5 à 2: 1 [30] dans laquelle seulement ~ 60 à 75 % des calories proviennent des graisses. En milieu expérimental, l’efficacité est liée aux régimes plus restreints comme le régime 4:1. Même avec de tels régimes, cependant, la privation de glucose et l’exposition aux corps cétoniques ne font que retarder la prolifération et ralentissent la croissance tumorale chez les animaux, mais ne tuent pas toutes les cellules tumorales. [16]. Il est donc probable qu’un court cours de KD puisse au mieux retarder la croissance du GBM avec une re-croissance après le retrait du KD. Une durée de traitement plus longue, par exemple 1 an ou plus, peut être nécessaire. Il existe à l’heure actuelle peu de données précliniques ou cliniques pour indiquer combien de temps le traitement KD devrait durer. Nous avons traité les patients pendant 6 mois, ce qui est plus long de près de 3 mois que toute étude précédente autre que les rapports de cas [26,27,28,29]. Quatre de nos sujets ont continué KD par eux-mêmes au-delà de la durée du protocole, dont un chacun pour un total de 26 et 19 mois. Cela a été relativement facile car pendant les 6 mois de TMR ils ont appris les repas à cuisiner. Dans l’épilepsie, 4: 1 et 3: 1 KD avec CH de 10 à 20 g / jour sont parfois poursuivis pendant de nombreuses années [33,34,35]. Notre étude montre qu’un tel traitement est réalisable chez les patients GBM également lorsque le programme TMR est utilisé.

Le moment de l’intervention et son impact potentiel sur l’efficacité

Tous nos patients nouvellement diagnostiqués ont commencé la KD après une résection chirurgicale, en conjonction avec le début de la radiothérapie et de la thérapie au témozolomide. Il y avait un décalage d’environ 6 à 8 semaines entre le diagnostic et l’initiation de la KD. Il a été suggéré que la KD devrait être commencée avant la résection chirurgicale et avant la radiothérapie et le témozolomide pour permettre un impact maximal de la KD [14]. Cela ne s’est pas produit chez nos patients. Il est possible que le décalage temporel ait eu un impact sur l’efficacité de la KD [29]. L’étude animale la plus remarquable de KD dans le gliome malin a montré une guérison chez les animaux traités avec 4: 1 KD en même temps que la radiothérapie [22]. Cela a été fait par Louw et al. qui a commencé 4: 1 KD 2 semaines avant la radiothérapie et la chimiothérapie, bien qu’après la chirurgie, l’a poursuivi pendant 8 semaines, puis est passé à 1,2–2: 1 KD pendant 6 semaines supplémentaires. Six des 9 patients ont terminé le protocole et 4 patients ont poursuivi la KD après les 14 semaines de traitement à l’étude. La survie médiane de 12,8 mois était sans particularité [30]. Les études futures pourraient donc envisager de commencer l’étude KD avant la chirurgie [29].

Limites

L’étude a des limites importantes. Il est très petit, compte deux populations différentes de patients atteints de GBM (nouvellement diagnostiqué et récurrent), est ouvert et présente un potentiel de biais d’auto-sélection des patients. KD n’est pas un traitement reconnu pour le GBM. Les participants étaient tous des patients qui recherchaient des options de traitement supplémentaires et étaient très motivés. Les traitements concomitants étaient autorisés. Les deux sujets avec une survie plus longue que prévu ont utilisé d’autres thérapies (bevacizumab, avec progression pré-KD, mais poursuivi avec KD et BCNU, commencé 4 mois après KD chez un patient, et divers suppléments chez l’autre patient). Les facteurs pouvant affecter la survie tels que l’âge, le patrimoine génétique et les traitements concomitants n’ont pas été contrôlés. Le TMR était «taille unique», sans ajustement calorique pour le sexe, la taille ou l’activité. Nous adaptons le programme pour permettre une telle flexibilité à l’avenir.

Recrutement

De plus, nous n’avons pas réussi à recruter le nombre prévu de sujets. Pendant près de 5 ans de recrutement, seuls 8 sujets ont été recrutés. Un nombre beaucoup plus important de patients éligibles ont été dépistés, avec un ratio éligibles dépistés : patients inscrits de 3,4:1. Les motifs de non-inscription varient. Le plus important était le découragement des oncologues traitants et les études concurrentes des neurochirurgiens. Nous avons fait un grand effort d’éducation de recrutement ciblant les oncologues et neurochirurgiens locaux, avec peu de succès et seulement deux références. La deuxième raison la plus importante était la réticence des patients à restreindre les plaisirs de la nourriture et de l’alcool pendant le court reste perçu de leur vie. Il s’agit d’une limitation majeure. Il peut ne pas changer à moins et jusqu’à ce que le traitement KD améliore les résultats.

Restriction calorique

Les preuves animales suggèrent que la restriction calorique peut avoir un avantage supplémentaire dans la KD [7, 8]. Cela a conduit à des propositions de restriction calorique de KD dans GBM, par exemple à 600-1200 kcal / jour, étayées par quelques rapports de cas remarquables [25, 29]. Notre étude montre que la restriction calorique peut ne pas être réalisable, sauf chez des individus exceptionnels. Notre alimentation n’était que modestement restreinte caloriquement à 1600 kcal/jour, et pourtant elle était associée à une perte de poids (et à la faim) chez tous les sujets traités pendant > 1 mois. Cela était inacceptable pour les patients, les familles et les oncologues traitants, entraînant une augmentation calorique pour empêcher une perte de poids supplémentaire.

Réduction des stéroïdes

Les stéroïdes sont couramment utilisés dans le GBM pour le traitement de l’œdème cérébral. Ils élèvent la glycémie. L’hyperglycémie est associée à une réduction de la survie chez les patients atteints de GBM [23] et chez les animaux [17]et avec de moins bons résultats fonctionnels après résection chirurgicale chez les patients atteints de GBM [36]. Nous avons pu retirer (n = 2) ou réduire (n = 1) la dose de dexaméthasone chez 3/5 patients qui en prenaient avant KD. Dans deux cas, il n’y a pas eu d’œdème pendant la radiothérapie et le traitement au témozolomide qui ont suivi. Dans un autre cas, un œdème important s’est résolu après le début de la KD alors même que la dose de dexaméthasone était réduite. Cela a été signalé précédemment [25, 28, 29]. KD réduit la perméabilité vasculaire et l’œdème dans un modèle de gliome de souris [9]. La substitution de la thérapie stéroïdienne pour l’œdème avec KD et l’évitement associé de l’hyperglycémie induite par les stéroïdes peuvent apporter un bénéfice indépendant de l’effet KD sur les cellules tumorales et doivent être évalués plus avant.

Conformité

La conformité est un problème avec n’importe quel régime, plus encore chez les patients atteints d’une maladie en phase terminale. Cependant, notre étude suggère que des substituts complets de repas cuisinés prêts à l’emploi peuvent être propices à l’observance : 4/7 patients traités pendant > 1 semaine ont eu une observance complète, 2 ont eu une observance substantielle et seulement 1 a eu une mauvaise observance. Les patients atteints de GBM récurrent (groupe 2) avaient une moins bonne observance. Cela s’est traduit par des niveaux de cétone inférieurs.

« Leçons apprises » pour les études futures

La principale limite de l’étude était l’absence de recrutement. Pour que les études futures réussissent, cet obstacle doit être surmonté. Il y avait deux raisons principales : (1) le manque d’acceptation du concept de traitement du cancer KD par les oncologues. Les études futures devraient s’efforcer d’être menées en étroite collaboration avec des neuro-oncologues et des oncologues, de préférence dans des centres d’oncologie universitaires et dans des collaborations internationales, avec la pleine participation des oncologues. Pour que cela se produise, la communauté cétogène doit éduquer la communauté oncologique sur la validité de la science fondamentale du traitement du cancer alimentaire et du GBM pour justifier les études d’intervention humaine. (2) Au cours de notre étude, la KD était inconnue, considérée comme « bizarre », et les patients s’en méfiaient. Le recrutement sera plus facile si le régime est accepté par le grand public. Heureusement, il y a eu une augmentation spectaculaire de la popularité des régimes cétogènes au cours des 2 dernières années. C’est l’occasion d’un nouvel effort. Des améliorations futures supplémentaires peuvent inclure l’évitement de la restriction calorique et une plus grande flexibilité du choix du patient des repas à partir du menu disponible, à adapter à la carte par chaque patient à partir du menu des repas disponibles. Cela peut être fait avec une application que nous avons développée, mais que nous n’avons pas activée pendant l’étude en raison du coût.