Métabolites actifs de la cyamémazine chez les patients traités par la cyamémazine (Tercian®) : influence sur l’occupation des récepteurs cérébraux de la dopamine D2 et de la sérotonine 5-HT (2A) mesurée par tomographie par émission de positrons (TEP)

Métabolites actifs de la cyamémazine chez les patients traités par la cyamémazine (Tercian®) : influence sur l’occupation des récepteurs cérébraux de la dopamine D2 et de la sérotonine 5-HT (2A) mesurée par tomographie par émission de positrons (TEP)

Raisonnement:

La cyamémazine (Tercian®) est un antipsychotique bloquant les récepteurs centraux de la dopamine D(2), qui induit peu d’effets indésirables extrapyramidaux, en raison d’une puissante action antagoniste au niveau des récepteurs sérotoninergiques 5-HT(2A). Des études in vitro ont montré que le métabolite déméthylé de la cyamemazine (N-desmethyl cyamemazine) a une affinité pour les récepteurs 5-HT(2A) similaire à celle de la cyamemazine, alors que son affinité pour les récepteurs D(2) est huit fois plus faible (Benyamina et al. in Eur J Pharmacol 578(2-3):142-147, 2008). De plus, le sulfoxyde de cyamémazine a montré une affinité modeste pour les récepteurs 5-HT(2A).

Objectifs:

L’objectif de cette étude est de mesurer les taux plasmatiques à l’état d’équilibre de la N-desméthylcyamemazine et du sulfoxyde de cyamemazine chez des patients traités avec des doses cliniquement pertinentes de cyamemazine et de les corréler avec les occupations des récepteurs de la dopamine D(2) et de la sérotonine 5-HT(2A) ( RO) évalué par tomographie par émission de positrons (TEP).

Méthodes :

Huit patients ont reçu Tercian® 37,5, 75, 150 ou 300 mg/jour selon leurs symptômes. La dopamine D(2) et la sérotonine 5-HT(2A) RO ont été évaluées à des taux plasmatiques de cyamemazine à l’état d’équilibre à l’aide de [(11)C]le raclopride et [(11)C]N-méthyl-spipérone, respectivement, pour le PET. Les taux plasmatiques des métabolites de la cyamémazine ont été déterminés à l’aide d’une chromatographie liquide haute performance validée (PerkinElmer) associée à une détection par spectrométrie de masse (API 365, PE SCIEX). La constante d’inhibition à l’équilibre apparent (K (i)) a été estimée en ajustant RO avec les taux plasmatiques de métabolites de la cyamemazine au moment de la TEP.

Résultats:

Après 6 jours d’administration de cyamemazine, la N-desméthyl cyamemazine plasmatique a atteint des niveaux à l’état d’équilibre 2 à 12 fois plus élevés que ceux précédemment trouvés pour la cyamemazine (Hode et al. dans Psychopharmacology (Berl) 180:377-384, 2005). Les taux plasmatiques de N-desméthyl cyamémazine étaient étroitement liés au D(2) RO strié (r (2) = 0,942) et au 5-HT(2A) RO extrastrié (r (2) = 0,901). La valeur estimée de K (i(app)) de la N-desméthyl cyamemazine pour les récepteurs striataux D(2) était environ cinq fois supérieure à celle des récepteurs extrastriataux 5-HT(2A) (48,7 contre 10,6 nM). Striatal D(2) RO a augmenté avec les taux plasmatiques de N-desmethyl cyamemazine mais est resté inférieur à 75 % même à ses taux les plus élevés. À l’état d’équilibre, les taux plasmatiques de sulfoxyde de cyamémazine étaient environ le double de ceux de la N-desméthyl cyamémazine. Cependant, ces niveaux de sulfoxyde de cyamémazine ne devraient pas contribuer de manière significative à l’occupation des récepteurs 5-HT(2A) et D(2) in vivo.

Conclusion :

Chez les patients recevant de la cyamémazine par voie orale, la N-desméthyl cyamémazine, mais pas le sulfoxyde de cyamémazine, devrait contribuer de manière significative à l’occupation in vivo des récepteurs frontaux 5-HT(2A) et striatal D(2). La plus grande affinité in vivo de la cyamemazine et de son métabolite déméthylé pour les récepteurs de la sérotonine 5-HT(2A) par rapport aux récepteurs de la dopamine D(2) devrait expliquer la faible incidence des effets indésirables extrapyramidaux.