Affamer les cellules souches cancéreuses pourrait être l’astuce pour traiter le glioblastome, selon une étude

Affamer les cellules souches cancéreuses pourrait être l’astuce pour traiter le glioblastome, selon une étude

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En utilisant des modèles de souris génétiquement modifiés et des technologies de criblage à haut débit, les chercheurs de MSK ont découvert une nouvelle approche surprenante pour cibler le glioblastome. Il s’agit de se concentrer sur les cellules souches cancéreuses.

Le type de tumeur cérébrale connu sous le nom de glioblastome (GBM) est l’un des cancers les plus difficiles à traiter. L’ablation complète par chirurgie est impossible en raison de l’endroit et de la façon dont ces tumeurs infiltrent le tissu cérébral. De plus, les traitements les plus couramment utilisés pour le glioblastome – la radiothérapie et le médicament chimiothérapeutique témozolomide (Temodar®) – ne sont pas très efficaces à long terme.

Les chercheurs du Centre des tumeurs cérébrales du Memorial Sloan Kettering, dirigé par le biologiste du développement Luis F. Parada, se concentrent sur la recherche de moyens plus efficaces d’attaquer ce cancer mortel. Dans une étude publiée dans Nature, ils rapportent l’identification d’un composé qui tue les cellules de glioblastome en utilisant un mécanisme complètement différent des traitements antérieurs. Les scientifiques disent que l’une des clés pour trouver de meilleurs médicaments est de développer des modèles qui reflètent avec précision les cellules qui composent ces tumeurs.

« Nous utilisons des modèles de souris génétiquement modifiés pour étudier les caractéristiques biologiques du glioblastome d’une manière que vous ne pouvez pas faire avec d’autres méthodes de laboratoire », explique le Dr Parada. « Nous avons découvert qu’un composant essentiel des cellules de ces tumeurs sont les cellules souches cancéreuses. Cela nous a obligés à adopter une approche différente pour développer de nouvelles thérapies.

Se concentrer sur les cellules souches cancéreuses

Comme les cellules souches normales, les cellules souches cancéreuses peuvent donner naissance à de nombreux autres types de cellules. Cela signifie qu’ils ont la capacité de reconstruire une tumeur, même après en avoir retiré la majeure partie, ce qui entraîne une rechute du cancer et des métastases.

« L’industrie pharmaceutique a traditionnellement utilisé des lignées cellulaires cancéreuses établies pour dépister de nouveaux médicaments, mais ces lignées cellulaires ne reflètent pas toujours le comportement du cancer dans le corps », explique le Dr Parada, dont le laboratoire se trouve au Sloan Kettering Institute’s Cancer Biology and Programme de génétique. Les lignées cellulaires sont des populations idiosyncrasiques dérivées d’une seule cellule cancéreuse qui sont cultivées en laboratoire.

« Les thérapies actuellement utilisées ont été conçues pour cibler les cellules qui se divisent rapidement », ajoute-t-il. « Mais ce que nous avons conclu dans nos études, c’est que les cellules souches du glioblastome se divisent relativement lentement dans les tumeurs, les laissant non affectées par ces traitements. » Même si la majeure partie de la tumeur est détruite, les cellules souches lui permettent de repousser.

Le glioblastome est principalement dû à un petit nombre de mutations génétiques, dont trois gènes qui ont été utilisés pour modéliser la tumeur chez la souris. Les chercheurs du laboratoire du Dr Parada ont démontré que lorsque des souris étaient conçues pour porter ces trois mutations, 100 % d’entre elles développaient un glioblastome.

Ensuite, ils ont regroupé les cellules des tumeurs dérivées de souris. Leur espoir était que cette population de cellules serait plus précise que les lignées cellulaires traditionnelles pour refléter la gamme de types de cellules constituant une tumeur typique du glioblastome. Avec ces cellules en main, l’équipe était prête à les utiliser pour commencer à chercher de nouveaux médicaments.

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Trouver une aiguille dans une botte de foin de drogue

Ce qu’ils cherchaient, ce sont des composés capables de tuer les cellules tumorales du glioblastome, y compris les cellules souches cancéreuses, sans tuer les cellules qui se divisent normalement.

En utilisant le criblage à haut débit, une méthode dans laquelle des centaines de milliers de composés peuvent être évalués en un seul test, la liste des médicaments potentiels a été réduite de 200 000 à 5 000 à 2 000 à 60. Des études plus approfondies ont été menées sur les 60 médicaments les plus composés prometteurs.

Les traitements traditionnellement utilisés pour traiter le glioblastome sont peu efficaces sur le long terme.

Un médicament – que l’équipe a finalement surnommé Gboxin, abréviation de « toxine de glioblastome » – a atteint le sommet. Il était efficace pour freiner la croissance des tumeurs du glioblastome chez les souris et ne semblait pas les rendre malades.

« Une fois que nous avons identifié ce composé, l’étape suivante consistait à le tester sur des cellules de glioblastome dérivées de patients atteints de glioblastome », explique le Dr Parada. « Nous avons découvert que les cellules de glioblastome humain avaient toutes succombé à la Gboxine. »

Après que les chercheurs ont montré que la Gboxine était efficace pour traiter le glioblastome chez la souris et tuer les cellules de glioblastome humain, ils ont cherché à déterminer comment et pourquoi cela fonctionnait.

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Un mécanisme inattendu ouvre de nouvelles possibilités de traitement

Grâce à une série d’expériences complexes, ils ont fait une découverte inattendue : la Gboxine a tué les cellules souches cancéreuses en affectant un composant spécifique de leur métabolisme et en les privant d’énergie. Plusieurs laboratoires de MSK étudient le métabolisme des cellules cancéreuses, notamment ceux du président et chef de la direction de MSK, Craig Thompson, et de la biologiste cellulaire de l’Institut Sloan Kettering, Lydia Finley. Mais jusqu’à présent, cela n’a pas été au centre des travaux du Dr Parada.

Plus précisément, les chercheurs ont découvert que la Gboxine empêche les cellules de fabriquer de l’ATP – la monnaie énergétique de la cellule – au moyen d’un processus appelé phosphorylation oxydative. Ce processus hautement efficace de métabolisme se déroule dans des structures appelées mitochondries, parfois appelées usines énergétiques cellulaires.

« Les cellules souches sont très spécialisées et ont besoin de beaucoup d’énergie pour faire leur travail », explique le Dr Parada. « Lorsque la Gboxine s’accumule dans les cellules souches cancéreuses, elle étrangle essentiellement les mitochondries et arrête la production d’énergie. »

D’autres cellules en division dans le corps, y compris d’autres cellules cancéreuses, dépendent moins de la phosphorylation oxydative que les cellules souches. Ils emploient à la place un type de métabolisme appelé glycolyse, qui est plus efficace pour générer les matériaux de construction nécessaires à la fabrication de nouvelles cellules. Cela les rend beaucoup moins sensibles à Gboxin.

« Idéalement, ce que nous voulons dans un médicament contre le glioblastome, c’est quelque chose qui cible spécifiquement les cellules souches cancéreuses, tout en épargnant les cellules normales. » dit le Dr Parada. « C’est ce que Gboxin semble faire. »

Lorsque la Gboxine s’accumule dans les cellules souches cancéreuses, elle étrangle essentiellement les mitochondries et arrête la production d’énergie.

Luis F. Parada biologiste du développement Haut de page

Un début de recherche prometteur

Il reste encore beaucoup de travail à faire avant que la Gboxine puisse être testée dans des essais cliniques chez l’homme. Parmi les prochaines étapes, les enquêteurs doivent déterminer que Gboxin sera capable de traverser ce qu’on appelle la barrière hémato-encéphalique. Si ce n’est pas le cas, une version capable de le faire devra être développée. Beaucoup plus de recherches sont également nécessaires sur les effets secondaires potentiels du médicament.

Le Dr Parada explique que, comme de nombreuses tumeurs se développent à partir de cellules souches cancéreuses, les découvertes sur la gboxine et les cellules souches de glioblastome peuvent s’appliquer à d’autres types de cancer. « Ce que nous savons des cellules souches cancéreuses en général suggère qu’elles utilisent toutes des mécanismes similaires pour leur croissance et leur prolifération », conclut-il. « Si ce médicament s’avère efficace contre le glioblastome, nous serons très heureux. S’il s’avère que cela fonctionne contre d’autres types de cancer, ce serait formidable aussi.

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