Les effets de la rilménidine sur la fonction autonome cardiaque chez des volontaires sains

Les effets de la rilménidine sur la fonction autonome cardiaque chez des volontaires sains

INTRODUCTION

La rilménidine est un nouvel agent antihypertenseur dont le mécanisme d’action via un effet sympatholytique au niveau du centre vasomoteur médullaire.1,2 Dans des études expérimentales, il a été montré que l’administration de rilménidine orale ou intraveineuse à des souris hypertendues diminuait le tonus sympathique, la fréquence cardiaque et la tension artérielle. 3,4 L’effet sympatholytique de la rilménidine a été induit par l’activation des récepteurs de l’imidazoline.5

La variabilité de la fréquence cardiaque (HRV), qui est une méthode de diagnostic non invasive, a été utilisée pour fournir une stratification du risque dans les maladies cardiologiques et non cardiologiques. Les fonctions cardiaques autonomes ont été identifiées avec la HRV dans la dysfonction ventriculaire gauche, le diabète sucré et après un infarctus du myocarde.6-9 Le risque a été estimé avec des analyses de fréquence et de domaine temporel de la HRV dans des enregistrements à court terme (5 minutes). Différentes conditions telles que la position verticale, l’exercice et le stress mental induisent une stimulation sympathique et, par conséquent, la fréquence cardiaque et les paramètres de VRC ont été modifiés. Auparavant, les effets chroniques de la rilménidine sur la HRV ont été étudiés chez des patients souffrant d’hypertension,10 mais l’effet aigu de la rilménidine sur la HRV n’est pas connu. Par conséquent, le but de cette étude est d’étudier les effets de la rilménidine sur les fonctions autonomes cardiaques pendant le repos et l’exercice léger chez des volontaires sains.

MATÉRIEL ET MÉTHODE

Population étudiée

Au total, 20 volontaires sains (âge moyen 26 ± 3 ans) ont été inclus dans l’étude. Les participants ayant une maladie coronarienne connue, des maladies respiratoires, neurologiques ou systémiques ainsi que tout autre trouble pouvant influencer la fonction nerveuse autonome. Les participants à l’étude ont eu un examen physique normal, des électrocardiogrammes à 12 dérivations au repos et des tests d’effort. Les valeurs biochimiques et hématologiques de routine, y compris la glycémie à jeun, l’azote uréique du sang, les électrolytes sériques et les taux d’hémoglobine, étaient également dans les limites normales. Des consentements éclairés écrits ont été obtenus de tous les participants et le protocole de l’étude a été approuvé par le comité d’éthique de notre faculté (Faculté de médecine, Université Afyon Kocatepe, Afyon Turquie).

Étudier le design

Les participants ont été impliqués dans une étude transversale randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo avec 2 sessions expérimentales identiques à au moins 5 jours d’intervalle. La demi-vie d’élimination de la rilménidine est d’environ 8 heures chez un individu sain,11 et la demi-vie de ce médicament est d’environ 40 heures. Nos participants ont pris les médicaments en 2 sections à 5 jours d’intervalle, ce qui équivaut à 15 périodes de métabolisme de demi-vie de la rilménidine. Les patients ont été évalués le matin après au moins 8 heures de sommeil et après avoir pris un petit déjeuner sans boissons contenant de la caféine. Tous les paramètres HRV ont été enregistrés dans une pièce faiblement éclairée avec une température confortable (22oC-24oC). L’analyse de la fréquence et du domaine temporel de la HRV a été calculée à partir d’enregistrements à court terme (5 minutes). Après une période d’ajustement d’au moins 15 minutes de repos en décubitus dorsal, leurs électrocardiogrammes ont été enregistrés en décubitus dorsal et lors d’un exercice de préhension en position assise pendant 5 minutes. Les participants ont effectué un exercice de préhension isométrique à 25 % de leur capacité volontaire maximale prédéterminée d’une manière de contraction de 45 secondes et de repos de 15 secondes par minute à l’aide d’un dynamomètre à main hydraulique Jamar (Sammons Preston, Canada). Les données de base ont été obtenues avant l’administration des médicaments (phase pré-médicamenteuse) et les participants ont reçu soit une dose orale unique de 1 mg de rilménidine, soit un placebo avec 200 ml d’eau. L’administration des médicaments à l’essai a été randomisée et les sujets n’en ont pas été informés. Deux heures après l’administration des médicaments (phase post-médicament), les participants ont de nouveau subi les mêmes procédures que celles mentionnées ci-dessus. Les mesures de tension artérielle ont été obtenues du bras gauche, au niveau du cœur, par un médecin expérimenté dans l’utilisation du sphygmomanomètre.

Analyse VRC

Les données ECG ont été transférées vers un ordinateur personnel et numérisées via une carte de conversion analogique-numérique (PC-ECG 1200, Norav Medical Ltd, Israël). Tous les enregistrements ont été examinés visuellement et relus manuellement pour vérifier la classification des battements. Les battements anormaux et les zones d’artefacts ont été automatiquement et manuellement identifiés et exclus. Les domaines temporel et fréquentiel de l’analyse HRV ont été effectués à l’aide du logiciel Heart Rate Variability Software (version 4.2.0, Norav Medical Ltd, Israël). L’intervalle RR moyen (RR moyen), l’écart type de l’intervalle RR (SDNN) et la racine carrée moyenne des différences d’intervalle RR successives (RMSSD) ont été mesurés en évaluant les paramètres du domaine temporel. Pour les paramètres du domaine fréquentiel, une analyse spectrale de puissance basée sur l’algorithme de transformation rapide de Fourier a été utilisée. Trois composantes du spectre de puissance ont été calculées selon différentes largeurs de bande : haute fréquence (HF) (0,15 Hz-0,4 Hz), basse fréquence (LF) (0,04 Hz-0,15 Hz) et très basse fréquence (VLF) (0,003 Hz-0,04 Hz). ). L’unité normalisée LF (LFnu=LF/[LF+HF]), unité normalisée HF (HFnu=HF/[LF+HF]) et le rapport LF/HF ont également été calculés.

Analyses statistiques

Les données sont présentées sous forme de moyenne ± écart type. Les variables dépendantes au départ et après l’administration du placebo ou de la rilménidine ont été testées par le test Wilcoxon Signed Rank et une valeur P de

RÉSULTATS

Tous les participants ont bien toléré l’étude et aucun effet secondaire indésirable tel qu’une gêne thoracique, des palpitations, des tremblements, des maux de tête et des troubles du rythme n’a été observé.

L’administration de rilménidine a entraîné une diminution des pressions artérielles systolique et diastolique par rapport à la phase pré-médicament au repos (phase pré-médicament : 104 ± 10/67 ± 7, phase post-médicament : 98 ± 9/64 ± 8 mm Hg ; PP

Les valeurs pré-médicament des paramètres des domaines temporel et fréquentiel pour chaque groupe n’étaient pas significativement différentes au repos et pendant la période d’exercice de la poignée. La rilménidine a provoqué une augmentation des valeurs moyennes du RR en décubitus dorsal pendant la phase post-drogue par rapport à la phase pré-drogue (phase post-drogue : 929 ms vs phase pré-drogue : 860 ms ; PP> 0,05, tableau 1) . En revanche, l’administration d’un placebo n’a entraîné aucun changement dans les paramètres de VRC en décubitus dorsal et pendant l’exercice de la poignée (P> 0,05, tableau 2).

DISCUSSION

La rilménidine diminue la tension artérielle en activant les récepteurs α² adrénergiques et les récepteurs de l’imidazoline, situés dans le système nerveux central.12 L’action antihypertensive de la rilménidine se produit avec la liaison aux récepteurs de l’imidazoline dans la région C1.13 Outre l’effet antihypertenseur des agonistes des récepteurs de l’imidazoline (rilménidine et moxonidine), des avantages supplémentaires tels que des effets antiarythmiques ont été signalés.14 Bien que des effets antiarythmiques de la rilménidine aient été démontrés dans des études expérimentales, elle n’a pas été acceptée comme médicament antiarythmique. On a considéré que les effets antiarythmiques des agonistes des récepteurs de l’imidazoline se manifestaient par une diminution de l’activité sympathique ou, à la suite de l’activation des récepteurs dans la région C1, par une augmentation de l’entrée du stimulus vagal dans cette région.15

Dans des études expérimentales sur des animaux, il a été montré que la rilménidine réduisait la pression artérielle, la fréquence cardiaque et les taux de noradrénaline par effet sympatholytique. Mais il n’y avait toujours aucune preuve de ses effets autonomes. La rilménidine a accepté d’avoir des effets sympatholytiques centraux. Mais certaines autres études sur des rats décérébrés ont montré que la rilménidine avait également un effet sympatholytique périphérique.16,17 En outre, certains auteurs affirment que l’effet sympatholytique de la rilménidine se produit en activant les récepteurs α,16,18 tandis que d’autres soutiennent que cet effet est obtenu en activant l’imidazoline. récepteurs.19-21 Certaines études soutiennent que l’effet sympatholytique de la rilménidine est dû à l’activation des deux types de récepteurs.22,23 Une autre question controversée est la localisation des récepteurs se liant à la rilménidine. On sait que chez l’homme, les récepteurs de l’imidazoline sont situés sur la moelle antéro et ventrolatérale, tandis que chez les rats spontanément hypertendus, la rilménidine exerce ses effets en se liant aux récepteurs de l’imidazoline dans la moelle épinière thoracolombaire.21 Bien qu’il existe diverses études sur les effets autonomes de la rilménidine sur animaux de laboratoire, ses effets autonomes chez l’homme restent encore inconnus.

La principale conclusion de la présente étude était que l’administration de 1 mg de rilménidine par voie orale ne modifiait pas les paramètres de VRC, à l’exception du RR moyen pendant le repos et les manœuvres autonomes (exercice de la poignée) chez les individus en bonne santé. L’administration de rilménidine n’a augmenté le RR moyen qu’en position couchée. Cet effet suggère que la rilménidine n’augmente que le tonus vagal sans modifier la modulation vagale et l’équilibre sympathovagal au repos. Cependant, la rilménidine n’a aucun effet sur le tonus vagal pendant l’exercice de la poignée. La raison de tirer cette conclusion était, comme l’ont déclaré Hedman24 et al, que la diminution de la fréquence cardiaque (augmentation du RR moyen) se produisant sans modifier les indicateurs de modulation parasympathique de la VRC (HF et RMSSD) pourrait être attribuée à une augmentation du tonus parasympathique. Bien que Goldenberger et al aient déclaré25 que cet effet a été observé dans des niveaux d’entrée parasympathiques saturés élevés, nos résultats suggèrent que 1 mg d’administration orale de rilménidine pourrait produire cet effet dans des niveaux d’entrée parasympathiques saturés faibles.

L’absence d’effets sur les paramètres des domaines temporel et fréquentiel de la HRV par l’administration d’une dose unique de rilménidine pendant un exercice léger montre que le médicament n’affecte ni le tonus et la modulation sympathiques ni l’équilibre sympathovagal chez les individus sains lors d’une activité sympathique accrue. Malgré les effets sympatholytiques de la rilménidine qui ont été rapportés précédemment,3-5 nous n’avons trouvé aucun changement dans l’équilibre sympathovagal pendant l’exercice chez des volontaires sains. Ces effets peuvent s’expliquer par le fait que tous les individus étaient en bonne santé et n’avaient pas d’hyperactivité sympathique ni d’hypertension. De plus, l’activité sympatholytique de la rilménidine est dose-dépendante,4 et 1 mg de rilménidine n’a pas été suffisant pour affecter l’équilibre sympathovagal. On pourrait donc supposer que l’administration de doses plus élevées de rilménidine peut modifier l’équilibre sympathovagal chez les patients présentant une activité sympathique accrue dans des maladies telles que l’hyperthyroïdie, l’infarctus du myocarde et l’hypertension.

Eryonucu et al10 ont montré que les effets chroniques de l’administration de rilménidine n’avaient aucun effet sur les paramètres de VRC chez les patients hypertendus. Bien que nos participants aient des caractéristiques différentes, les effets d’une dose unique de rilménidine sur les paramètres HRV sont similaires à ceux démontrés par Eryonucu et al. Nos découvertes confirment donc ces résultats.

Diverses études expérimentales ont rapporté les effets sympatholytiques de la rilménidine. Nous n’avons pas pu déterminer cet effet dans notre étude. Il devrait y avoir plusieurs raisons potentielles de discordance entre les résultats expérimentaux et cliniques. Il est bien connu que l’utilisation de matériaux anesthésiques dans des études expérimentales provoque une augmentation de l’activité sympathique basale.26 Dans un état d’activité sympathique accrue, les effets sympatholytiques de la rilménidine deviennent plus apparents. En raison du manque d’utilisation de matériel anesthésique dans les études cliniques, l’activité sympathique reste normale et la rilménidine peut ne pas former d’effets sympatholytiques clairs chez l’homme. Alors que dans les études expérimentales, les effets sympatholytiques étaient déterminés par la réduction des niveaux de noradrénaline,16,19 dans notre étude, cela a été évalué à l’aide des paramètres HRV. Par conséquent, il y avait une différence de méthodologie entre les études expérimentales et cliniques. Une autre raison peut être liée aux voies d’administration du médicament. Dans des études expérimentales, il a été observé que l’intracisternal est plus efficace que l’administration intraveineuse de médicaments. Dans les études expérimentales, la rilménidine a été administrée par voie parentérale, alors qu’elle a été administrée par voie orale dans les études humaines.27 De plus, les études expérimentales ont utilisé une dose plus élevée de rilménidine que dans les études cliniques.

CONCLUSION

L’administration d’une dose unique de 1 mg de rilménidine n’affecte pas l’équilibre sympathovagal ni la modulation vagale et sympathique pendant l’exercice chez des volontaires sains. Au repos, il augmente le tonus vagal sans modifier la modulation vagale. Des recherches supplémentaires sont justifiées pour étudier les effets de différentes doses de rilménidine sur les fonctions autonomes cardiaques dans les maladies avec une activité sympathique accrue.

RECONNAISSANCE

Les auteurs remercient le spécialiste de la langue espagnole Oyku Caymaz pour son aide à la traduction en espagnol.

Correspondance : Dr E. Onrat.
Professeur adjoint de cardiologie. Afyon Kocatepe Universitesi.
Ahmet Necdet Sezer Uygulama et Arastirma Hastanesi.
Kardiyoloji Anabilim Dali. 03200 Afion. Turquía.
Courriel : eronrat@aku.edu.tr ; drerselonrat@yahoo.com