Macrophage activation-like syndrome : une entité immunologique associée à une progression rapide vers la mort dans le sepsis | Médecine BMC

Macrophage activation-like syndrome : une entité immunologique associée à une progression rapide vers la mort dans le sepsis | Médecine BMC

Étudier le design

Le Hellenic Sepsis Study Group recueille depuis 2006 les données des patients atteints de sepsis dans 55 sites d’étude à travers la Grèce (20 unités de soins intensifs et 35 services d’urgence et services de médecine interne ou de chirurgie). Les patients ont été recrutés après consentement écrit de leur part ou de leurs proches au premier degré (pour les patients incapables de donner leur consentement). Le protocole a été soumis et accepté par les comités d’éthique des hôpitaux participants. L’étude a impliqué des patients suspects d’infection plus au moins deux critères de SIRS, c’est-à-dire une septicémie selon la définition originale de la septicémie [2]. Les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et les patients atteints de neutropénie ont été exclus. Les infections et les dysfonctionnements d’organes ont été définis selon des critères internationaux déjà publiés [10]. Chez tous les patients, 10 ml de sang ont été prélevés après ponction veineuse périphérique dans les 24 premières heures suivant la présentation du SIRS, et la procédure a été répétée après 48 heures. Le sérum a été préparé par centrifugation à 900 g, et les échantillons ont été transportés dans la même journée au laboratoire central et stockés à – 80 °C jusqu’au traitement.

Des données cliniques ont été recueillies : comorbidités, indice de comorbidité de Charlson, sexe, âge, antécédents médicaux, signes vitaux, examen physique complet incluant l’évaluation de l’échelle de coma de Glasgow, type d’infection, numération globulaire absolue, rapport international normalisé (INR), partiel activé temps de thromboplastine (PTT), fibrinogène, produits de dégradation du fibrinogène, glucose, urée, créatinine, Na+, K+, albumine, lactate déshydrogénase, aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, gamma-glutamyl transpeptidase, phosphatase alcaline, bilirubine, pH artériel, pression partielle d’oxygène, pression partielle de dioxyde de carbone, bicarbonate, lactate et rapport de la pression partielle d’oxygène à la fraction d’oxygène inspiré (pO2/FiO2). Des hémocultures des veines périphériques et des voies centrales ont été réalisées ainsi que des analyses d’urine, des cultures quantitatives d’urine et des cultures quantitatives des sécrétions trachéobronchiques, si nécessaire. Une radiographie thoracique, une échographie abdominale et une tomodensitométrie thoracique et abdominale ont également été réalisées, si nécessaire. Les scores Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II et Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) ainsi que des données sur les résultats à 28 jours ont été recueillis.

Des dosages immuno-enzymatiques commerciaux ont été utilisés pour les mesures de la ferritine (ORGENTEC Diagnostika GmbH, Mayence, Allemagne), du sCD163 (Affymetrix Inc., Santa Clara, CA, USA), du facteur de nécrose tumorale (TNF) alpha (R&D Systems, Inc., Minneapolis , MN, USA), IL-6 (Affymetrix Inc.), IL-10 (R&D Systems, Inc.), IL-18 (OriGene Technologies Inc., Rockville, MD, USA) et interféron gamma (IFN-γ) (Affymetrix Inc.). La limite de détection inférieure de la ferritine était de 5 ng/ml, de sCD163 de 0,31 ng/ml et de toutes les cytokines de 20 pg/ml. Les triglycérides ont été mesurés dans le sérum avec Lipase/GPO-Trinder (Siemens Healthcare Diagnostics Inc.), et la limite de détection inférieure était de 8 mg/dl. Toutes les mesures ont été effectuées en double et rapportées par des techniciens aveugles aux informations cliniques.

Les critères d’évaluation de l’étude étaient (1) la fréquence du MALS chez les patients septiques selon des critères prédéfinis et (2) le développement d’un biomarqueur pour la reconnaissance précoce du MALS. Pour cela, les patients ont été répartis en deux cohortes, une cohorte test et une cohorte de validation. Les patients ont été randomisés en une cohorte de test et une cohorte de validation en fonction du site d’étude et de la date d’inscription dans un rapport de 2:1.

Cohorte de validation suédoise

Pour démontrer la robustesse des résultats, il a été considéré qu’une cohorte d’une région géographique différente devrait être utilisée. Une cohorte indépendante de 109 patients suédois atteints de sepsis/choc septique sévère a été choisie. Les caractéristiques et la démographie de cette cohorte ont été décrites précédemment [11,12,13,14].

Critères pour MALS et Sepsis-3

Les critères que nous avons utilisés pour la classification des MALS n’étaient pas les mêmes que ceux suggérés par d’autres auteurs. Cependant, nous avons développé un système de classification qui pourrait fournir des critères de classification équivalents. C’est la raison pour laquelle nous avons classé les patients comme ayant un MALS et non un MAS. Plus précisément, le MALS a été diagnostiqué chez chaque patient qui répondait au HScore 2014 suggéré pour les adultes souffrant de maladies auto-immunes [15] et/ou avait à la fois DIC et HBD, comme suggéré par Shakoory et al. [5]. Le HScore, suggéré pour le diagnostic du syndrome d’hémophagocytose (HS), fournit des points spécifiques pour les variables suivantes : immunodéficience (définie comme une infection par le VIH et/ou un traitement à long terme avec des médicaments immunosuppresseurs tels que la cyclosporine, les glucocorticoïdes et l’azathioprine ; jusqu’à 18 points), température corporelle (jusqu’à 49 points), organomégalie (jusqu’à 38 points), cytopénies (jusqu’à 34 points), ferritine sérique (jusqu’à 50 points), triglycérides (jusqu’à 64 points), fibrinogène (jusqu’à 30 points), aspartate aminotransférase (jusqu’à 19 points) et hémophagocytose dans la moelle osseuse (jusqu’à 35 points). Le score final varie entre 0 et 337 points, de sorte que les scores supérieurs à 169 sont associés à une sensibilité de 90 % pour HS. Dans la présente étude, le HScore pouvait varier entre 0 et 302, car la ponction médullaire fournissant 35 points (soit 10,4 % des points maximaux) n’était pas réalisée en routine chez nos patients. Compte tenu du fait que dans le HScore original, la valeur seuil de 169 représentait la médiane du HScore, il semblait logique d’utiliser la médiane de 151 comme nouvelle valeur seuil. En conséquence, cette modification comprenant huit critères ne pourrait pas être la même que le HScore original, qui utilise neuf critères. Cependant, il était prévu qu’il soit équivalent au HScore d’origine. De plus, nous avons essayé d’ajuster cette limitation dans une approche conservatrice : les patients présentant à la fois une HBD et une DIC comme suggéré par Shakoory et al. [5] ont également été classés comme ayant MALS. Le HBD était défini par la présence d’au moins deux des éléments suivants : (1) bilirubine sérique supérieure à 2,5 mg/dl, (2) aspartate aminotransférase au moins deux fois supérieure à la limite supérieure normale et (3) INR supérieur à 1,5 . Le DIC n’a pas été défini en utilisant la définition appliquée dans le manuscrit de Shakoory et al. [5]. Au lieu de cela, afin d’obtenir une meilleure sensibilité diagnostique pour la DIC, le score DIC de la Société internationale de thrombose et d’hémostase (ISTH) a été utilisé, fournissant des points pour la numération plaquettaire absolue (maximum 2 points), des marqueurs élevés liés à la fibrine (maximum 3 points), le temps de prothrombine prolongé (maximum 2 points) et le taux de fibrinogène (maximum 1 point). Les patients avec des scores supérieurs ou égaux à 5 ont été considérés comme ayant une CIVD manifeste [16]. Tous les patients inscrits ont été reclassés dans les catégories d’infection et de septicémie en utilisant la nouvelle définition de Sepsis-3 [17]. Ceux classés comme ayant une septicémie par la nouvelle classification et qui ont obtenu un score positif pour HS et/ou HBD/DIC ont reçu un diagnostic de MALS.

analyses statistiques

Les données catégorielles ont été présentées sous forme de fréquences et d’intervalles de confiance (IC), et les variables quantitatives sous forme de moyenne ± erreur standard (SE). Les comparaisons entre les groupes ont été faites à l’aide du test exact de Fisher (données catégorielles) ou du Mann-Whitney tu test (données qualitatives). Nous avons utilisé une analyse de régression logistique avec des rapports de cotes (OR) et des IC pour déterminer si le MALS était une variable indépendante associée au décès en présence d’autres dysfonctionnements d’organes. La courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (ROC) a été analysée pour la ferritine sérique en tant que biomarqueur du MALS. Les concentrations avec une spécificité supérieure à 97 % ont été sélectionnées. Les comparaisons de survie ont été effectuées par le test du log-rank et les comparaisons des OR pour le décès par les tests de Tarone et de Breslow-Day. Des corrélations de Spearman non paramétriques ont été réalisées entre les concentrations de ferritine et de cytokines. Les concentrations de ferritine dans des échantillons appariés ont été comparées avec le test de Wilcoxon séparément pour les survivants et les non-survivants. Une analyse de la courbe ROC des changements de ferritine entre les jours 1 et 3 a été effectuée pour détecter les changements avec une sensibilité supérieure à 90 % pour le pronostic de la mort précoce. Quelconque p une valeur inférieure à 0,05 était considérée comme statistiquement significative.