Syndrome des jambes sans repos et faibles taux de fer dans le cerveau chez les patients atteints d’hémochromatose

Syndrome des jambes sans repos et faibles taux de fer dans le cerveau chez les patients atteints d’hémochromatose

Le syndrome des jambes sans repos (SJSR) se caractérise par une envie irrésistible de bouger les jambes, associée à des paresthésies désagréables dans les jambes et parfois dans les bras. Ces sensations surviennent au repos, notamment le soir ou la nuit, et sont soulagées par le mouvement. De nombreux patients présentent également des mouvements périodiques des membres pendant le sommeil (PLMS) et peuvent se plaindre d’insomnie et/ou d’hypersomnie.1

L’hémochromatose héréditaire est une maladie autosomique récessive du métabolisme du fer dans laquelle une augmentation de l’absorption intestinale du fer entraîne un dépôt de fer dans plusieurs organes. Des manifestations neurologiques ont été rarement décrites dans l’hémochromatose héréditaire, y compris une prévalence accrue de céphalées2, des troubles du mouvement3,4 et une démence secondaire.5 On sait peu de choses sur les taux de fer dans le cerveau de ces patients, bien que des études aient suggéré que certains patients atteints d’hémochromatose avaient augmenté dépôt de fer dans les ganglions de la base.6 De même, il n’y a apparemment aucun rapport d’une prévalence accrue de troubles du sommeil, y compris RLS-PLMS.

La pathogenèse du SJSR et du PLMS reste largement inconnue. Les découvertes radiologiques et pharmacologiques ont fourni des preuves indirectes d’anomalies du système dopaminergique.1 Il a été suggéré que ce dysfonctionnement peut être médié par de faibles niveaux de fer dans le cerveau puisque le fer est nécessaire comme cofacteur de la tyrosine hydroxylase (l’enzyme limitant la vitesse dans la synthèse de la dopamine) et parce que le récepteur D2 est une protéine contenant du fer.7 Des preuves supplémentaires proviennent d’une étude d’imagerie par résonance magnétique (IRM) qui a révélé une diminution des niveaux de fer dans la substance noire et, dans une moindre mesure, dans le putamen de patients atteints de SJSR idiopathique.8 Les taux de ferritine dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sont plus faibles et les taux de transferrine plus élevés chez les patients atteints de SJSR par rapport aux témoins appariés selon l’âge, malgré des taux sériques normaux de ferritine et de transferrine.9 De plus, une étude neuropathologique a montré un défaut dans la régulation des récepteurs de la transferrine dans le SJSR, entraînant une altération de l’acquisition du fer par le cerveau.10

Nous rapportons ici deux patients atteints d’hémochromatose avec un SJSR sévère et de faibles niveaux de fer dans le cerveau, mesurés par IRM.

LES RAPPORTS DE CAS

Malade 1

Une femme de 40 ans souffrait d’insomnie depuis le début de l’âge adulte. Elle n’avait pas d’antécédents médicaux ou chirurgicaux significatifs. A l’origine de ses insomnies se trouvait une envie impérieuse de bouger les membres, généralement associée à une gêne dans les jambes que la patiente décrivait « comme un courant électrique ». Ces symptômes étaient exclusivement présents au repos, débutant après un délai de plusieurs minutes après le coucher du patient et interférant avec l’endormissement. Elle avait essayé plusieurs hypnotiques sans succès durable.

La polysomnographie a mis en évidence la présence de PLMS (index = 21,5 mouvements/heure de sommeil), majoritairement associés à des microéveils. L’analyse de laboratoire de routine pour exclure le SJSR secondaire a montré une augmentation du taux de ferritine sérique (305 ng/dl) et de la saturation de la transferrine sérique (88 %). Des investigations biochimiques détaillées ont été effectuées avec le génotypage du gène HFE, qui a montré la mutation C282Y.

Cliniquement, le patient n’avait pas d’autres manifestations organiques. Elle a été traitée par saignée (initialement deux fois par mois, puis une fois tous les trois mois), mais il n’y a eu aucune amélioration des troubles du sommeil. Le clonazépam a ensuite été introduit, ce qui a diminué les symptômes liés au SJSR et l’insomnie associée.

Elle n’était pas au courant du SJSR ou de tout autre cas d’hémochromatose dans sa famille. Son frère unique a ensuite été dépisté pour l’hémochromatose, et il était également homozygote pour C282Y.

Malade 2

Un homme de 56 ans a été diagnostiqué comme ayant une hémochromatose à l’âge de 53 ans. Des symptômes de présentation non spécifiques (tels que faiblesse, fatigue, apathie et manque de libido) étaient apparus progressivement environ 18 mois avant le diagnostic. A cette époque, il n’y avait pas de signes cliniques significatifs à l’examen physique et le patient n’avait pas d’antécédents médicaux ou chirurgicaux notables à l’exception d’un épisode de calculs rénaux 20 ans auparavant. Le patient a finalement été référé au service de médecine interne d’un hôpital universitaire sur la base d’un taux élevé de ferritine sanguine inexpliqué, découvert par hasard lors d’une analyse de sang approfondie. Il a été diagnostiqué comme ayant une hémochromatose héréditaire par une biopsie hépatique montrant une surcharge en fer et une mutation homozygote C282Y au génotypage. Le patient n’a pu identifier rétrospectivement aucun autre cas d’hémochromatose dans sa famille.

Trois ans plus tard, le patient a été référé à notre centre des troubles du sommeil pour une plainte d’insomnie, de sommeil non réparateur et de fatigue diurne malgré un schéma de phlébotomie régulier (c’est-à-dire prélèvement de 350 ml de sang total toutes les deux semaines). Des symptômes typiques de SJSR avec paresthésie et dysesthésie des jambes soulagées par le mouvement ont été mis en évidence. Les phlébotomies semblaient augmenter temporairement les symptômes du SJSR et aggraver la fatigue. Des enregistrements polysomnographiques, ainsi qu’une IRM, ont été réalisés trois jours après la saignée, lorsque le taux de ferritine était de 46,8 ng/dl, et ont montré un index de 123 PLMS/heure de sommeil.

Évaluation des niveaux de fer dans le cerveau par IRM

Après avoir obtenu un consentement éclairé écrit, nous avons évalué les niveaux régionaux de fer dans le cerveau des deux patients à l’aide d’un système d’IRM corps entier 3 Tesla (Medspec S300, Brucker Medical, Allemagne). L’IRM a été réalisée peu de temps après les enregistrements polysomnographiques (respectivement 15 jours et 2 jours). Les taux de relaxation transversale efficaces (R2 ‘) ont été mesurés dans différentes régions cérébrales d’intérêt (ROI) à l’aide d’une séquence hybride combinant un écho de spin avec 16 échos de gradient (fig 1). Un ensemble de 10 tranches de 5 mm d’épaisseur et de résolution 1 × 2 a été acquis. Les séquences R2′ se sont révélées être une mesure précise, indirecte et quantitative non invasive des niveaux de fer dans le cerveau.11 Les résultats ont été comparés à ceux d’un groupe de neuf volontaires sains (cinq hommes, quatre femmes ; âge moyen (ET) 48,1 (8,7) ans, allant de 36 à 65) sans symptômes de SJSR ou de trouble primaire du sommeil, tel qu’évalué par polysomnographie. Les valeurs de R2’ étaient sensiblement diminuées dans la substantia nigra, le noyau rouge et le pallidum chez les deux patients par rapport aux témoins (tableau 1), suggérant un déficit en fer dans ces régions chez les patients. Ces résultats révèlent qu’une carence cérébrale locale en fer peut survenir chez les patients atteints d’hémochromatose, comme si la barrière hémato-encéphalique était capable de restreindre le transport de l’excès de fer plasmatique vers le cerveau.

Tableau 1

Valeurs R2 ‘(1 / msec) des régions cérébrales d’intérêt

Figure 1

Analyse quantitative de différentes régions d’intérêt obtenues en calculant le taux de relaxation R2′ (1/T2′), une mesure pure de l’inhomogénéité du champ focal due à la teneur en fer des tissus. Image R2′ des ganglions de la base chez (A) un patient de 56 ans atteint de SJSR et d’hémochromatose (patient 2) et (B) un sujet contrôle.

En ce qui concerne le SJSR, nous ne pouvons que postuler que nos patients représentent des associations sporadiques entre les deux maladies, en particulier compte tenu des taux de prévalence élevés rapportés dans la littérature pour le SJSR (variant entre 4 % et 15 %).1 Mais nos résultats IRM, similaires à ceux rapportés par Allen et al dans le SJSR idiopathique,8 indiquent un rôle possible de la carence en fer cérébrale locale dans la physiopathologie du SJSR et du PLMS, même chez les patients présentant une surcharge systémique en fer, comme chez nos patients. L’écart entre les taux sériques et cérébraux de fer chez les patients atteints de SJSR indique en outre que les symptômes ne sont pas liés à de faibles taux sériques de fer mais à une faible disponibilité régionale du fer cérébral. Une altération du mécanisme de transport du fer par la barrière hémato-encéphalique peut être impliquée dans la physiopathologie des symptômes du SJSR. D’autres études, analysant la ferritine et la transferrine dans le LCR, ainsi que les taux de fer dans le cerveau, sont nécessaires pour confirmer l’hypothèse selon laquelle un taux anormal de fer dans le cerveau est un mécanisme principal du SJSR.

LES RÉFÉRENCES

1. ↵

   Hening WAllen R, Early C, et coll. Le traitement du syndrome des jambes sans repos et du trouble des mouvements périodiques des membres. Une revue de l’Académie américaine de la médecine du sommeil. Sommeil 1999;22:970–99.

2. ↵

   Hagen KStovner LJ, Asberg A, et coll. Prévalence élevée des maux de tête chez les femmes atteintes d’hémochromatose : l’étude sur la santé du Nord-Trondelag. Ann Neurol 2002;51:786–9.

3. ↵

   Demarquay GSetiey A, Morel Y, et coll. Rapport clinique de trois patients atteints d’hémochromatose héréditaire et de troubles du mouvement. Mov Disord 2000;15:1204–9.

4. ↵

   Costello DJWalsh SL, Harrington HJ, et coll. Hémochromatose héréditaire concomitante et maladie de Parkinson idiopathique : une série de rapports de cas. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:631–3.

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9. ↵

   Earley juge en chefConnor JR, Barbe JL, et coll. Anomalies des concentrations de ferritine et de transferrine dans le LCR dans le syndrome des jambes sans repos. Neurologie 2000;54:1698–700.

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    Connor J.R.Boyer PJ, Menzies SL, et coll. L’examen neuropathologique suggère une altération de l’acquisition cérébrale du fer dans le syndrome des jambes sans repos. Neurologie 2003;61:304–9.

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