Thiocolchicoside : Usages, Interactions, Mécanisme d’Action

Thiocolchicoside : Usages, Interactions, Mécanisme d’Action


Indication

Le thiocolchicoside est un médicament relaxant des muscles squelettiques utilisé dans le traitement des affections orthopédiques, traumatiques et rhumatologiques 18. Il est indiqué comme médicament adjuvant dans le traitement des contractures musculaires douloureuses et est indiqué dans la pathologie rachidienne aiguë, chez l’adulte et l’adolescent de 16 ans âge et plus 15. Des études récentes ont examiné son effet sur le tonus musculaire, la raideur, les contractures et les douleurs ressenties par les athlètes lors de compétitions sportives 20.

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Pharmacodynamie

Le thiocholchicoside est un agent relaxant musculaire qui agit par liaison sélective au récepteur GABA-A. Il prévient les contractions musculaires en activant la voie motrice inhibitrice du GABA 18.

Ce médicament agit comme un antagoniste compétitif des récepteurs GABA et inhibe les récepteurs de la glycine avec une puissance similaire à celle des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine. Il a une puissante activité convulsivante et ne doit pas être utilisé chez les personnes à risque de convulsions 18,23.

Utilisé en association avec la glafénine et le méprobamate pour tranquilliser les patients subissant une hystérosalpingographie. Dans le traitement des spasmes musculaires douloureux. Le thiocolchicoside agit aussi bien dans les contractures à cause centrale que dans les contractures de type réflexe, rhumatismales et traumatiques. Il atténue également les symptômes des séquelles spastiques de l’hémiparésie, de la maladie de Parkinson et des symptômes iatrogènes de Parkinson, en particulier le syndrome neurodyslectique. Certaines autres affections pouvant bénéficier de ce médicament sont les douleurs lombaires et sciatiques aiguës et chroniques, la névralgie cervico-brachiale, le torticolis persistant, les douleurs post-traumatiques et post-opératoires 18.

Mécanisme d’action

Le thiocolchicoside est un dérivé soufré synthétique du colchicoside, un glucoside naturel contenu dans la plante Colchicum autumnale. Le thiocolchicoside a une affinité sélective et puissante pour les récepteurs de l’acide g-aminobutyrique A (GABA-A) et agit sur les contractures musculaires en activant les voies inhibitrices du GABA, se comportant ainsi comme un puissant relaxant musculaire 18. L’acide gamma-aminobutyrique (GABA) est le principal inhibiteur neurotransmetteur dans le cortex humain 11. Les neurones GABAergiques sont impliqués dans la myorelaxation, le traitement anxiolytique, la sédation et les anesthésiques. Le GABA peut également moduler la fréquence cardiaque et la pression artérielle.

Il a également une affinité pour les récepteurs inhibiteurs de la glycine (c’est-à-dire qu’il a une activité glycomimétique et mimétique du GABA), agit donc comme un relaxant musculaire. La glycine est un neurotransmetteur inhibiteur et agit comme un régulateur allostérique des récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate). Il est impliqué dans le traitement des données motrices et sensorielles, régulant ainsi le mouvement, la vision et l’audition. Neurotransmetteur inhibiteur de la moelle épinière, régulateur allostérique ou récepteurs NMDA 19,12.

Dans une étude, le thiocolchicoside a inhibé la fonction des récepteurs humains recombinants de la glycine sensibles à la strychnine composés de la sous-unité alpha1 avec une puissance (concentration inhibitrice médiane de 47 microM) inférieure à celle apparente avec les récepteurs GABA(A) recombinants. Le médicament a également inhibé la fonction des récepteurs nicotiniques humains de l’acétylcholine constitués des sous-unités alpha4 et bêta2, cependant, cet effet était partiel et de plus seulement apparent à des concentrations élevées. Le thiocolchicoside n’a démontré aucun effet sur la fonction des récepteurs de la sérotonine 5-HT(3A) 11.

Absorption

La biodisponibilité orale est d’environ 25 %. Après administration intramusculaire, la Cmax du thiocolchicoside apparaît en 30 min et atteint des valeurs de 113 ng/mL après une dose de 4 mg et de 175 ng/mL après une dose de 8 mg. Les valeurs correspondantes d’AUC sont respectivement de 283 et 417 ng.h/mL. Le métabolite pharmacologiquement actif SL18.0740 se trouve à des concentrations plus faibles avec une Cmax de 11,7 ng/mL survenant 5 h après l’administration et une ASC de 83 ng.h/mL 15.

Après administration orale, aucun thiocolchicoside n’a été détecté dans le plasma. Seuls deux métabolites sont observés : le métabolite pharmacologiquement actif SL18.0740 et un métabolite inactif SL59.0955. Pour les deux métabolites, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1 heure après l’administration de thiocolchicoside. Après une dose orale unique de 8 mg de thiocolchicoside, la Cmax et l’ASC du SL18.0740 sont respectivement d’environ 60 ng/mL et 130 ng.h/mL. Pour le SL59.0955 ces valeurs sont bien inférieures : Cmax autour de 13 ng/mL et AUC allant de 15,5 ng.h/mL (jusqu’à 3h) à 39,7 ng.h/mL (jusqu’à 24h) 15.

volume de distribution

Le volume de distribution apparent du thiocolchicoside est estimé à environ 42,7 L après une injection intramusculaire de 8 mg 15.

liaison protéique

La liaison de la 3H-colchicine et de son dérivé 3H-thiocolchicoside au sérum humain, aux protéines humaines purifiées ainsi qu’aux globules rouges a été étudiée par dialyse à l’équilibre et centrifugation. La liaison de la colchicine et du thiocolchicoside au sérum humain était de 38,9 C +/- 4,7 et 12,8 C +/- 5,3 %, respectivement, à l’albumine 7.

métabolisme

Le thiocolchicoside est rapidement absorbé après administration orale et métabolisé en 3 métabolites principaux 18.

Premièrement, dans les intestins à la 3-déméthylcolchicine (métabolite inactif). Ce produit est ensuite métabolisé dans la circulation par conjugaison à la 3-O-glucurono-déméthylcolchicine (métabolite actif) ou déméthylé en didéméthylcolchicine (métabolite inactif)

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Voie d’élimination

Le thiocolchicoside n’est pas éliminé sous forme inchangée, mais plutôt comme l’un des trois métabolites trouvés dans les fèces (~ 79 %) ou dans l’urine 20 %. La 3-déméthylcolchicine (M2) et la 3-O-glucurono-déméthylcolchicine (M1) se trouvent à la fois dans l’urine et les fèces, tandis que la di-déméthylcolchicine se trouve uniquement dans les fèces 24.

demi vie

Environ 7.7h 24.

Autorisation

Élimination principalement extrarénale (75 % de la clairance corporelle totale) 13.

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Toxicité

Il a été démontré qu’il provoque l’aneuploïdie chromosomique et l’infertilité masculine. Doit être évité à tous les stades de la grossesse, de l’allaitement et de la puberté. Est un facteur de risque potentiel de cancer.

En 2013, l’Association médicale européenne (EMA) a exigé que l’utilisation de médicaments contenant du thiocolchicoside par voie orale ou par injection soit restreinte dans l’ensemble de l’Union européenne (UE). Ces médicaments ne sont désormais recommandés qu’en tant que traitement d’appoint des contractures musculaires douloureuses résultant d’affections de la colonne vertébrale chez les adultes et les adolescents de 16 ans et plus. De plus, la dose de thiocolchicoside par voie orale ou par injection doit être limitée. Cela est dû à des preuves expérimentales suggérant que le thiocolchicoside a été métabolisé en M2 ou SL59.0955, qui a la propension à endommager les cellules en division, entraînant une aneuploïdie (un nombre ou une disposition anormale des chromosomes). En conséquence, le CHMP (comité des médicaments à usage humain) a examiné le profil d’innocuité de ce médicament et a envisagé les mesures réglementaires qui pourraient être appropriées 14.

Le CHMP a examiné les preuves, en tenant compte des avis d’experts en sécurité des médicaments, et a conclu qu’une aneuploïdie peut survenir avec le M2 à des niveaux non significativement supérieurs à ceux mesurés après les doses recommandées de thiocolchicoside ingérées par voie orale. L’aneuploïdie est un facteur de risque important de lésions fœtales, de diminution de la fertilité chez les hommes et pourrait théoriquement augmenter le risque de développer un cancer 14.

La dose orale maximale recommandée est de 8 mg toutes les 12 heures ; la durée du traitement ne doit pas dépasser 7 jours consécutifs. Lorsqu’il est administré par voie intramusculaire (IM), la dose maximale est de 4 mg toutes les 12 heures, pendant un maximum de 5 jours 14.

En plus de la toxicité ci-dessus, une étude a été réalisée sur le potentiel hépatotoxique du thiocolchicoside. Il a été observé que les taux sériques d’AST et d’ALT augmentaient suite à l’administration orale de thiocolchicoside à 8 mg/jour. Deux semaines après l’arrêt du traitement par thiocolchicoside, les enzymes hépatiques avaient diminué à des niveaux dans la plage normale. Bien que peu fréquent, le thiocolchicoside doit être considéré comme un agent hépatotoxique rare en pratique clinique 10.

Voies non disponiblesEffets pharmacogénomiques/effets indésirables non disponiblesUNIIT1X8S697GTCAS numéro602-41-5Clé InChILEQAKWQJCITZNK-AXHKHJLKSA-NInChI

InChI=1S/C27H33NO10S/c1-12(30)28-16-7-5-13-9-18(37-27-24(34)23(33)22(32)19(11-29)38- 27)25(35-2)26(36-3)21(13)14-6-8-20(39-4)17(31)10-15(14)16/h6.8-10.16, 19.22- 24,27,29,32-34H,5,7,11H2,1-4H3,(H,28,30)/t16-,19+,22+,23-,24+,27+/ m0/s1

Nom IUPAC

N-[(10S)-3,4-dimethoxy-14-(methylsulfanyl)-13-oxo-5-{[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}tricyclo[9.5.0.0²,⁷]hexadéca-1(16),2,4,6,11,14-hexaén-10-yl]acétamide

SOURIRES

COC1=C(O[C@@H]2O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)C=C2CC[C@H](NC(C)=O)C3=CC(=O)C(SC)=CC=C3C2=C1OC