Tiorfan 100 mg, gelule, boîte de 20

Tiorfan 100 mg, gelule, boîte de 20

Classe pharmacothérapeutique : AUTRE ANTIDIARRHÉIQUE (MÉDICAMENT ANTISÉCRETOIRE INTESTINAL).

Code ATC : A07XA04. (A : Appareil Digestif et Métabolisme).

Le racécadotril est un prodrogue, qui doit être hydrolysée en son métabolite actif, le thiorphan, qui est un inhibiteur de l’enképhalinase, enzyme de la membrane cellulaire, présente dans différents tissus, dont l’épithélium intestinal.

Cette contribution enzymatique à l’hydrolyse de peptides exogènes et endogènes, telles que les enképhalines.

Le racécadotril protège ainsi les enképhalines de la dégradation enzymatique, prolongeant ainsi leur action au niveau des synapses enképhalinergiques de l’intestin grêle, provoquant ainsi l’hypersécrétion.

Le racecadotril est un antisecrétoire intestinal pur. Il diminue l’hypersécrétion intestinale d’eau et d’électrolytes induite par la toxine cholérique ou l’inflammation, sans avoir d’effet sur la sécrétion basale. Il exerce une activité antidiarrhéique rapide, sans modification du temps de transit intestinal.

Le racécadotril n’entraîne pas de ballonnement abdominal. Durant les essais cliniques, une constipation secondaire est survenue avec la même fréquence dans les groupes racécadotril et placebo.

Par voie orale, l’activité est uniquement périphérique sans effet sur le système nerveux central.

Une étude clinique randomisée, croisée, à montré que le racécadotril 100 mg à la dose thérapeutique (1 gélule) ou à une dose supérieure (4 gélules) n’induit pas de prolongation du QT/QTc chez 56 volontaires à l'(contre effet observé avec la moxifloxacine, utilisé comme contrôle positif).

Absorption

Après administration orale, le racécadotril est rapidement accéléré. L’activité sur l’enképhalinase plasmatique apparaît à la trentième minute.

La biodisponibilité du racécadotril n’est pas modifiée par les repas, mais le pic d’activité est altéré d’environ 1 heure et demi.

Distribution

Après administration orale de racécadotril marqué au 14C chez des volontaires sains, la concentration de racécadotril était environ 200 fois supérieure dans le plasma que dans les cellules sanguines et environ 3 fois supérieure dans le plasma que dans angle volume. Le racecadotril ne se trouve pas aux cellules sanguines de manière importante.

Dans le plasma, le volume apparent moyen de distribution de 66,4 L/kg démontre une distribution réduite du 14C dans les autres tissus.

Quatre-vingt-dix pour cent du métabolite actif du racécadotril, thiorphan, (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptomethyl)-3-phenylpropyl) glycine, sont liés aux protéines plasmatiques, principalement, l’albumine.

Les propriétés pharmacocinétiques du racécadotril ne sont pas modifiées lors de l’administration de doses répétées ou chez le sujet âgé.

L’amplitude et la durée d’action du racécadotril sont liées à la dose administrée. Le pic d’activité sur l’enképhalinase plasmatique survient en environ 2 heures après la prise et correspond à une inhibition de 75% pour la dose de 100 mg.

Pour une dose de 100 mg, la durée d’activité sur l’enképhalinase plasmatique est d’environ 8 heures.

Biotransformation

La demi-vie biologique du racécadotril, résulte à partir de l’inhibition plasmatique de l’enképhalinase, est de 3 heures.

Le racécadotril est rapidement hydrolysé en thiorphan (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptomethyl)-3-phenylpropyl) glycine, son métabolite actif, lui-même transformé en métabolites inactifs S-methylthiorphan sulfoxide, S methyl tiorphan, acide 2-methanesulfinylmethyl propionique et acide 2-methylsulfanylmethyl propionique, qui ont tous été formés à plus les 10 % de l’exposition systémique de la molécule mère.

D’autres métabolites mineurs ont également été détectés et quantifiés dans les urines et les matières fécales. L’administration répétée de racecadotril n’induit pas d’accumulation dans l’organisme.

Les données in vitro ont démontré que, le racécadotril/thiorfan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n’agissent pas de manière significative comme inhibiteurs des isoformes du cytochrome CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19.

Les données in vitro ont démontré que, le racécadotril/thiorfan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n’agissent pas de manière significative comme inducteurs des isoformes du cytochrome CYP (famille 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2A, 2E1) 1C9/2C19, famille enzymes qui se lient à la glucuronyl transférase.

Le racécadotril ne modifie pas la liaison protéique de produits fortement liés aux protéines, tels que le tolbutamide, la warfarine, l’acide niflumique, la digoxine ou la phénytoïne.

Chez des patients insuffisants hépatiques (cirrhose, Child-Pugh B}, le profil cinétique du métabolite montre les mêmes Tmax et T1/2, et de plus faibles Cmax (-65%) et Aire sous la courbe (-29%), par signaler un des sujets sains.

Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 11 et 39 ml/mn), le profil cinétique du métabolite montre une plus faible Cmax (-49%) et de plus grandes Aire sous la Courbe (+15%) et T1/2, par rapport à des volontaires sains (clairance de la créatinine > 70 ml/min).

Dans la population pédiatrique, les résultats pharmacodynamiques sont similaires à ceux de la population adulte, avec une Cmax atteinte 2 heures 30 minutes après l’administration. Il n’y a pas d’accumulation après administration des doses répétées toutes les 8 heures, pendant 7 jours.

Élimination

Le racécadotril est éliminé via ses métabolites actifs et inactifs. L’élimination se fait surtout par voie rénale (81,4%), et à moindre degré par voie fécale (environ 8%). L’excrétion par voie pulmonaire n’est pas significative (moins de 1 % de la dose).